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Geprüfter Lieferant | Generischer Name | Entecavir-Tabletten |
| Stärke | 0,5mg |
| Verpackung | 30 Tabletten/Flasche |
| Ursprung | China |
Mehrwertdienste:
Verpackungsdesign durch unser Team
Registrierung durch unser Team
Registrierungsdossier von unserem Team erhältlich
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Produktname:
Entecavir-Tabletten
Zeichen:
Dieses Produkt ist eine Folienbeschichtung, nach dem Entfernen wird die Beschichtung weiß erscheinen.
Indikationen:
Dieses Produkt ist zur Behandlung von chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit aktiver Virusreplikation, persistierender erhöhter Serum-Alaninaminotransferase (alt) oder aktiver Leberhistologie indiziert.
Auch geeignet für die Behandlung von 2 Jahren bis < ein 18-jähriges Kind mit chronischer HBV-kompensatorischer Lebererkrankung, das ursprünglich mit Nukleosid behandelt wurde, hatte Hinweise auf eine aktive Virusreplikation und dauerhaft erhöhte Serum-alt-Spiegel oder histologische Hinweise auf eine mäßige bis schwere Entzündung und/oder Fibrose. Die spezifische Verwendungsmethode finden Sie unter [Verwendung und Dosierung].
Nebenwirkungen:
Die Bewertung von Nebenwirkungen basierte auf vier globalen klinischen Studien: AI463014, AI463022, AI463026, AI463027 und drei klinischen Studien, die in China durchgeführt wurden (AI463012, AI463023, AI463056). In diesen sieben Studien wurden insgesamt 2596 Patienten mit chronischer Hepatitis B aufgenommen. In Studien mit Lamivudin hatten Entecavir und Lamivudin ähnliche Nebenwirkungen und Laborabnormalitäten.
In Studien im Ausland durchgeführt, sind die häufigsten Nebenwirkungen dieses Produkts: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit. Häufige Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lamivudin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwindel. In diesen vier Studien haben 1 % der mit Entecavir behandelten Patienten und 4 % der mit Lamivudin behandelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen und abnormalen Labormaßnahmen verlassen.
Pharmakologie und Toxikologie:
Pharmakologische Wirkung
Mikrobieller Wirkmechanismus
Dieses Produkt ist ein Guaninnucleosid-Analogon und hat eine hemmende Wirkung auf die Hepatitis-B-Virus (HBV)-Polymerase. Es kann zu einem aktiven Triphosphat phosphoryliert werden, das eine Halbwertszeit von 15 Stunden in der Zelle hat. Durch Konkurrenz mit Deoxyguanosintriphosphat, einem natürlichen Substrat der HBV-Polymerase, hemmt Entecavir-Triphosphat alle drei Aktivitäten der viralen Polymerase (Reverse Transkriptase): (1) Einleitung der HBV-Polymerase; (2) Bildung von Reverse-Transkriptionalen negativen Ketten der prägenomischen mRNA; (3) Synthese des positiven Strangs der HBV-DNA. Die Hemmkonstante (Ki) von Entecavir-Triphosphat auf HBV-DNA-Polymerase war 0.0012μM. Entecavir-Triphosphat hatte schwache hemmende Wirkungen auf α, β, δDNA Polymerase und mitochondriale γDNA Polymerase, mit Ki-Werten von 18 bis 160μM.
Antivirale Aktivität
In menschlichen HepG2 Zellen, die mit Wildtyp-HBV transfiziert wurden, war die für Entecavir erforderliche Konzentration, um die 50%ige virale DNA-Synthese zu hemmen (EC50), 0.004μM. Der Median-Wert von EC50 von Entecavir gegen lamivudinresistente Virusstämme (rtL180M, rtM204V) betrug 0.026μM (Bereich 0,01 bis 0.059μM), während Entecavir keine klinisch relevante Aktivität gegen das in Zellkultur gewachsene humane Immunschwächevirus Typ 1 (HIV) aufzeigte (EC50) 10μm).
Die tägliche oder wöchentliche Anwendung dieses Produkts reduziert die DNA-Werte des Hepatitis-Virus (4 bis 8 log10) bei nordamerikanischen Erdhogs und Enten. Eine Langzeitstudie mit fünf nordamerikanischen Murmeltieren zeigte, dass die orale Verabreichung von 0,5mg/kg Entecavir pro Woche (entspricht einer menschlichen Dosis von 1,0mg) die virale DNA in drei von ihnen bis zu 3 Jahre lang nicht nachweisbar hielt (virale DNA-Werte [200 Kopien/ml, PCR-Methode). Bei allen Tieren, die mit dem Medikament bis zu 3 Jahre lang behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der HBV-Polymerase im Zusammenhang mit der Entecavir-Resistenz festgestellt.
In vitro-Studie der Arzneimittelresistenz
In Zelltests wurden lamivudin-resistente Virusstämme als 8 bis 30 Mal weniger anfällig für Entecavir-Phänotypen gefunden. Wenn die Hepatitis-B-Virus-Polymerase inhärent lamivudin-resistent gegen Aminosäuresubstitution (rtL180M und/oder rtM204V/i) ist, gekoppelt mit einer Substitutionsmutation bei rtT184, rtS202 oder rtM250 oder in Kombination mit oder ohne Substitutionsmutation bei rtI169, verursachen beide eine noch größere (] 70-fache Reduktion der Phänotypempfindlichkeit gegenüber Entecavir.
Klinische Forschung
Bei Patienten, die ursprünglich mit Nukleosid-Medikamenten behandelt wurden: 81 % der Nukleosid-Primärpatienten erreichten nach 48 Wochen oraler Entecavir 0,5mg/Tag eine Viruslast von [300 Kopien/ml]. Die Genotypanalyse von Patienten, die zunächst mit HBeAg-positiv (Studie AI463022, n=219) oder HBeAg-negativ (Studie AI463027, n=211) nach 48 Wochen Behandlung behandelt wurden, zeigte, dass HBV DNA-Polymerase-Gene keine Genotypvariation entwickelten, die mit einer phänotypischen Resistenz assoziiert war. In der Studie von AI463022 entwickelten zwei Patienten einen virologischen Rebound (1 log10 Anstieg der HBV-DNA vom niedrigsten Punkt), aber es wurde kein genotypischer oder phänotypischer Nachweis gefunden, der mit einer Entecavir-Resistenz assoziiert war.
Patienten mit Lamivudinversagen: 22 % der Lamivudinininsuffizienz-Patienten erreichten nach 48 Wochen oraler Entecavir 1,0mg/Tag eine Viruslast von [300 Kopien/ml]. Die genotypische Analyse von Patienten mit nachweisbaren HBV-DNA-Serumspiegeln zeigte, dass 7 %(13/189) der Patienten mit bereits vorhandenen Lamivudin-Resistenzvarianten (rtL180M und/oder rtM204V/i) rtI169, rtT184, RTI169, RTT184, RTI169 entwickelten, Und RTT184 innerhalb von 48 Wochen. Ersatzvarianten bei rtS202 und/oder rtM250 waren mit einer Entecavir-Resistenz assoziiert. Von den 13 Patienten mit Mutationen entwickelten 3 innerhalb von 48 Wochen einen virologischen Rebound (HBV-DNA-Anstieg vom niedrigsten Punkt ≥1 log10), und die meisten Patienten entwickelten nach 48 Wochen einen virologischen Rebound.
Kreuzwiderstand
Kreuzresistenz wurde in Nukleosidanalogien gegen HBV gefunden, und Entecavir wurde in Zelltests gefunden, um 8 bis 30 mal weniger hemmend gegen lamivudinresistente (rtL180M und/oder rtM204V/i) Stämme als Wildstämme zu sein. Entecavir ist auch vollständig empfindlich gegenüber rekombinanten Viren mit Adefovir-Resistenzvarianten (HBV DNA-Polymerase rtN236T oder rtA181V Varianten). In vitro-Tests zeigten, dass Virusstämme, die von Patienten isoliert wurden, bei denen sowohl Lamivudin als auch Entecavir versagt hatten, zwar empfindlich auf Adefovir waren, aber gegen Lamivudin resistent blieben.
Toxikologie Studien Genotoxizität
In menschlichen Lymphozytenkulturexperimenten wurde Entecavir als Induktor für Chromosomenbruch gefunden. Entecavir wurde nicht als Mutationsinducer in Ames-Experimenten (mit Typhi, E. coli, mit oder ohne metabolische Aktivatoren), Genmutationsexperimenten und Transfektionsexperimenten in syrischen Hamsterembryonen gefunden. Entecavir war auch negativ bei oraler Verabreichung von Mikronukleus und DNA-Reparaturtests bei Ratten.
Fortpflanzungsfähigkeit
In der reproduktiven Toxizitätsstudie wurde bei einer Verabreichung von Entecavir über 4 Wochen in einer Dosis von bis zu 30mg/kg keine Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten festgestellt, wenn sie mit einer Dosis verabreicht wurde, die 90-mal höher war als die empfohlene Höchstdosis von 1,0mg/Tag. In toxikologischen Studien von Entecavir wurde Degeneration der vas deferens bei Nagetieren und Hunden in Dosen 35 mal oder mehr als die menschliche Dosis gefunden. In den Affenexperimenten wurden keine Hodenveränderungen gefunden.
In Studien zur Fortpflanzungsfähigkeit von Ratten und Kaninchen wurde bei oralen Dosen von 200 und 16mg/kg/Tag keine fetale und mütterliche Toxizität gefunden, was 28-mal (bei Ratten) und 212-mal (bei Kaninchen) der maximalen menschlichen Dosis von 1,0mg/Tag entspricht. In Rattenexperimenten, bei denen die Mutterratten Dosen erhielten, die der 3100-fachen menschlichen Dosis entsprangen, wurden toxische Wirkungen von Entecavir bei embryonal-fetalen Mäusen beobachtet (Reabsorption), Gewichtsverlust, abnorme Morphologie des Schwanzes und der Wirbelsäule und reduzierte Verknöcherung (Wirbelsäule, Phalanx und Phalanx), Und es wurden weitere Lendenwirbel und Rippen beobachtet. In häuslichen Kaninchen-Experimenten, wenn die Dosis 883 mal die menschliche Dosis von 1,0mg / Tag bei weiblichen Kaninchen war, wurden toxische Effekte (Absorption), reduzierte Verknöcherung (Hyoid) und erhöhte Inzidenz der 13th Rippe bei embryonal-fetalen Kaninchen beobachtet. In einer Studie mit oralem Entecavir bei Ratten vor und nach der Geburt wurde festgestellt, dass Dosen, die größer als das 94-fache der menschlichen Dosis von 1,0mg/Tag waren, keinen Einfluss auf die Nachkommen hatten.
Entecavir kann aus Rattenmilch abgesondert werden.
Karzinogenität
In Langzeitstudien zur Karzinogenität von oralem Entecavir bei Mäusen und Ratten betrug die Exposition gegenüber dem Medikament etwa 42-mal (Ratten) bzw. 35-mal (Mäuse) die empfohlene Höchstdosis (1,0mg/Tag) für den Menschen. In der oben genannten Studie zeigte Entecavir positive Ergebnisse für Karzinogenität.
In Mausversuchen stieg die Inzidenz von Lungenadenomen bei männlichen oder weiblichen Mäusen, wenn die Dosis 3 bis 40 Mal höher war als die der menschlichen Dosis. Wenn die Dosis das 40-fache der menschlichen Dosis erreichte, nahm die Inzidenz von Lungentumoren bei männlichen oder weiblichen Mäusen zu. Wenn die Dosis 3-mal höher war als die menschliche Dosis, nahm die Inzidenz von Lungenadenomen und Tumoren bei männlichen Mäusen zu. Wenn die Dosis das 40-fache der menschlichen Dosis erreichte, nahm die Inzidenz von Lungenadenomen und Tumoren bei weiblichen Mäusen zu. Die Mäuse entwickelten eine Hyperplasie der Lungenzellen, gefolgt von Lungentumoren, aber keine Hyperplasie der Lungenzellen wurde bei Ratten gefunden, Hunde, und Affen, die dieses Produkt erhielten, was darauf hindeutet, dass Lungentumor bei Mäusen artenspezifisch sein kann. Wenn die Dosis das 42-fache der menschlichen Dosis erreichte, nahm die Inzidenz von hepatozellulären Tumoren und gemischten Tumoren (Tumoren und Adenome) bei männlichen Mäusen zu. Wenn die Dosis 40-mal so hoch war wie die Dosis des Menschen, stieg die Inzidenz von vaskulären Tumoren (einschließlich Hämangiome der Eierstöcke, Gebärmutter und Angiosarkom der Milz) bei weiblichen Mäusen. In Rattenversuchen, wenn die Dosis bis zu 24-mal höher war als die menschliche Dosis, nahm die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei weiblichen Ratten zu, ebenso wie die Inzidenz von gemischten Tumoren (Tumoren und Adenome). Bei Dosen bis zum 35- und 24-fachen der menschlichen Dosis wurden Hirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten gefunden. Wenn die Dosis 4-mal die menschliche Dosis war, wurde Hautfibrom bei weiblichen Ratten gefunden.
Es ist unklar, ob die Ergebnisse von Karzinogenitätstests bei Nagern die karzinogenen Wirkungen dieses Produktes beim Menschen vorhersagen können.
Lagerung:
Verschließen und an einem trockenen Ort bei 15-30ºC lagern.
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